百度在线公司诉北京三七二一公司侵犯“百度搜霸”软件著作权及不正当竞争纠纷案/zsg

作者:法律资料网 时间:2024-07-22 20:33:05   浏览:8025   来源:法律资料网
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北京市第二中级人民法院民事判决书
(2004)二中民终字第2388号
上诉人(原审原告)百度在线网络技术(北京)有限公司,住所地北京市海淀区北四环中路229号海泰大厦9层922。
法定代表人徐勇,该公司董事长。
委托代理人郭眈,男,汉族,1974年10月27日出生,百度在线网络技术(北京)有限公司职员,住北京市海淀区罗庄北里锦秋家园7-1107。
委托代理人华建明,北京市建元律师事务所律师。
被上诉人(原审被告)北京三七二一科技有限公司,住所地北京市朝阳区光华路8号和乔大厦B座610室。
法定代表人胡欢,该公司总经理。
委托代理人谢震宇,男,汉族,1974年12月15日出生,北京三七二一科技有限公司客户端软件部经理,住北京市朝阳区纺织小区4号楼3单元502。
委托代理人杨安进,北京市金诚律师事务所律师。
上诉人百度在线网络技术(北京)有限公司(以下简称百度公司)与上诉人北京三七二一科技有限公司(以下简称三七二一公司)因侵犯著作权及不正当竞争纠纷一案,均不服北京市朝阳区人民法院于2003年12月23日作出的(2003)朝民初字第19753号民事判决,向本院提起上诉。本院于2004年2月11日受理后,依法组成合议庭,于2003年3月3日公开开庭进行了审理。上诉人百度公司的委托代理人郭眈、华建明,上诉人三七二一公司的委托代理人谢震宇、杨安进到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
上诉人百度公司原审诉称:我公司是一家在国内IT行业享有良好声誉的软件技术提供商和平台运营商。“百度搜霸”是我公司独立开发的一个集成于微软IE浏览器的搜索工具,经监测该软件完全可以与其它软件兼容。2002年6月,我公司正式推出该软件后,发现三七二一公司在其“3721网络实名”中加载专门破坏、删除“百度搜霸”运行的功能。2003年以来,三七二一公司在其“3721网络实名”软件中专门开发了一个程序(cnsminkp文件),该程序对“3721网络实名”的运行无任何帮助,专为破坏“百度搜霸”的运行,并阻止用户从百度网站下载“百度搜霸”。其行为导致所有安装“3721网络实名”的计算机,均不能正常下载、运行“百度搜霸”,给我公司造成巨大经济损失,并导致用户对我公司软件可靠性的怀疑,严重损害我公司的声誉。我公司认为三七二一公司的行为违反诚实信用原则及公认的商业道德,侵犯了我公司对“百度搜霸”享有的修改权、发行权和信息网络传播权,并构成了不正当竞争,故诉至法院请求判令三七二一公司立即停止侵权行为,在3721.com网站和baidu.com网站公开赔礼道歉,就侵犯著作权和不正当竞争各赔偿经济损失50万元,赔偿其他经济损失5000元,承担诉讼费用。
上诉人三七二一公司原审辩称:百度公司并未就其主张权利的作品以及其享有权利举证,因此无法认定我公司侵犯了其著作权。cnsminkp文件是我公司“3721网络实名”、“上网助手”等多种软件产品共同的组成部分,是负责进程管理、文件管理以及文件统筹的底层支持模块。删除该文件不影响“3721网络实名”的表面功能,不意味着不影响该软件的其它功能。我公司软件和百度公司软件之间发生的情况属于正常的软件冲突,我公司就此一直向用户作出了公示与告知,并提供了可行的解决方法。而且对于冲突的软件,用户完全可以自主选择。综上,我公司从未接触过“百度搜霸”的代码或其它文档,没有实施侵犯著作权和不正当竞争的行为,故不同意百度公司的诉讼请求。
原审法院经审理查明以下事实:2002年6月,百度公司在其网站上推出工具栏搜索软件——“百度搜霸”,供用户免费下载。该软件推出后曾进行过升级,2003年5月—8月期间是同一版本。2003年7月28日,登陆百度网站(网址http://bar.baidu.com/baidubar/)下载安装“百度搜霸”运行正常,此时该计算机中不包含cnsminkp文件。登陆三七二一网站(网址http://www.3721.com)安装“3721网络实名”运行正常,此时该计算机中包含cnsminkp文件。卸载“百度搜霸”重启计算机后发现,在下载了含有cnsminkp文件的“3721网络实名”后,再登陆百度网站,则无法通过点击鼠标左键正常下载“百度搜霸”,仅可通过点击鼠标右键另存为方式下载该软件,但无法安装。此时,删除“3721网络实名”中的cnsminkp文件后,仍仅可通过点击鼠标右键另存为方式下载“百度搜霸”,但可以安装,且运行正常。含有cnsminkp文件时下载的“百度搜霸”安装程序和不含有cnsminkp文件时下载的“百度搜霸”安装程序内容不同。“3721网络实名”中还另外包含一个cnsmincg.ini文件,该文件内容包含“百 度”、“百度”、“baidu.com”等字符串。北京市国信公证处对上述现象进行了公证。百度公司未就cnsmincg.ini文件对“百度搜霸”的影响举证,亦未举证证明安装“3721网络实名”前后“百度搜霸”软件本身的内容存在变化。但百度公司提出,若删除cnsmincg.ini文件,“百度搜霸”可以正常下载、安装运行,三七二一公司对此不予认可。
三七二一公司于1998年推出地址栏搜索软件——“3721网络实名”,此后该软件多次升级,自2003年6月开始包含cnsminkp文件。该文件同样包含在三七二一公司的“上网助手”中,删除该文件“上网助手”的安全与修复功能无法正常使用。三七二一公司提出其在2003年5月底6月初即对用户就前述情况作出相应提示,但未就此举证。
另,百度公司为此次诉讼支出公证费5000元。
原审法院认为:百度公司作为“百度搜霸”软件的著作权人,享有许可他人修改、发行和通过网络传播该软件的权利。百度公司并未举证证明三七二一公司未经许可对“百度搜霸”软件本身进行了增补、删节或改变指令、语句顺序,也未举证证明三七二一公司未经许可向公众提供了该软件的原件、复制件或通过网络传播了该软件。从查证的事实看,含有cnsminkp文件的“3721网络实名”对“百度搜霸”的下载安装制造的障碍,可以通过卸载“3721网络实名”软件或删除其中cnsminkp文件或其他技术手段加以解决,以达到使“百度搜霸”正常下载、安装运行的目的。由此可以判断,“3721网络实名”并未导致“百度搜霸”绝对的不能下载安装,仅对“百度搜霸”的发行和通过网络传播设置了障碍,没有根本地阻止该软件的发行及网络的传播。故对百度公司主张三七二一公司侵犯其对“百度搜霸”享有的修改权、发行权、网络传播权并赔偿经济损失的诉讼请求不予支持。
三七二一公司的“3721网络实名”和百度公司的“百度搜霸”,同属供互联网用户免费下载、具有搜索功能的商业软件,因此二者之间存在竞争关系。
安装“3721网络实名”后“百度搜霸”无法正常下载、安装运行,并使“百度搜霸”的安装文件内容发生改变,而三七二一公司并未就此做出合理解释,也未就该结果系因“3721网络实名”所致提供反证。而“3721网络实名”和“百度搜霸”分属地址栏搜索软件和工具栏搜索软件,具有不同的搜索功能。三七二一公司的行为,使本可以在用户计算机中同时存在两个不同功能软件的状况,变为用户在获取一个工具栏搜索功能软件——“百度搜霸”时,必须以卸载另一个地址栏搜索功能软件——“3721网络实名”为条件。同时,由于“3721网络实名”中的cnsminkp文件使“百度搜霸”不能正常下载、安装,为用户的正常使用设置了不必要的技术障碍,使用户有可能放弃对“百度搜霸”的使用,进而使用户的需求得不到满足。因此,三七二一公司的行为减少了百度公司的交易机会,以不正当的手段谋取竞争优势,违反了公平、诚实信用的原则,构成了不正当竞争行为。
由于三七二一公司的行为并未根本地导致“百度搜霸”无法下载、安装,百度公司可以通过相应的手段使用户实现下载、安装该软件的目的,且百度公司并未就三七二一公司损害其声誉予以举证,故对百度公司提出三七二一公司的行为导致用户对其软件可靠性怀疑,严重损害其声誉,以及要求三七二一公司赔礼道歉的诉讼请求不予支持。
虽然三七二一公司提出“百度搜霸”和“3721网络实名”均具有地址栏搜索功能,为解决地址栏资源唯一性的技术问题实施了上述行为,且一直对用户进行了提示,但其并未举证证明“百度搜霸”具有地址栏搜索的功能,也未就其在诉讼之前作出提示举证,故对其以此提出的抗辩理由不予支持。由于“百度搜霸”属免费下载软件,且三七二一公司的行为并未根本地导致“百度搜霸”无法下载、安装,百度公司又未就三七二一公司的不正当竞争行为使其遭受的经济损失举证,故对于百度公司请求三七二一公司赔偿经济损失的诉讼请求,不予支持。但三七二一公司应当支付百度公司为本次诉讼支出的合理费用。
综上,原审法院依据《中华人民共和国民事诉讼法》第六十四条第一款、《中华人民共和国反不正当竞争法》第二条第一款、第二十条第一款之规定,判决:一、北京三七二一科技有限公司于本判决生效之日起不得妨碍 “百度搜霸”软件以点击鼠标左键的方式正常安装运行;二、北京三七二一科技有限公司于本判决生效之日起十日内赔偿百度在线网络技术(北京)有限公司为诉讼支出的合理费用五千元;三、驳回百度在线网络技术(北京)有限公司的其他诉讼请求。
上诉人百度公司不服原审判决,向本院提起上诉,请求本院撤销原审判决并依法判令:三七二一公司立即停止对“百度搜霸”软件的识别,立即取消旨在误导用户的各种提示,立即停止以各种方式妨碍“百度搜霸”软件正常下载、安装、运行的侵权行为;三七二一公司在“3721.com”网站和“baidu.com”网站公开赔礼道歉;三七二一公司赔偿因侵犯著作权及不正当竞争行为给百度公司造成的经济损失各50万元及其他经济损失5000元;三七二一公司承担本案诉讼费用。其上诉理由为:一、原审判决认为三七二一公司不构成侵犯百度公司著作权,属适用法律错误。三七二一公司的“3721网络实名”软件使“百度搜霸”软件包内容发生变化,侵犯了“百度搜霸”软件的修改权;三七二一公司的“3721网络实名”软件阻碍百度公司向用户提供“百度搜霸”软件及传播,侵犯了“百度搜霸”软件的发行权和网络传播权。二、原审判决不足以使三七二一公司停止侵权行为。三七二一公司的“3721网络实名”软件使“百度搜霸”软件不能正常下载、安装和运行,原审判决只判令三七二一公司不得妨碍“百度搜霸”软件以点击鼠标左键的方式正常安装运行,不能促使三七二一公司停止侵权行为。三、原审判决判令三七二一公司无需赔偿经济损失,也无需赔礼道歉,缺乏事实和法律依据。“百度搜霸”软件能够给百度公司带来巨大的收益。三七二一公司恶意阻止百度公司进入网络搜索服务,牟取垄断利润。法院应当考虑三七二一公司的违法所得、侵害范围和侵权行为性质等,正确使用自由裁量权,判令三七二一公司赔偿损失。原审判决认定“3721网络实名”软件对“百度搜霸”软件的下载、安装、运行设置了不必要的技术障碍,使用户对“百度搜霸”软件的可靠性产生怀疑,客观上必然损害百度公司的声誉,故三七二一公司应当向百度公司公开赔礼道歉。
三七二一公司答辩称:百度公司在二审期间变更了诉讼请求,不应支持。百度公司在二审期间提交的证据材料不属于法律规定的新证据,不应采信。百度公司未举证证明我公司侵犯其著作权。涉案技术现象只是在用户同时安装“3721网络实名”和“百度搜霸”软件时才会出现,双方的交易机会是均等的。百度公司的所谓损失不能归责于我公司。
上诉人三七二一公司不服原审判决,向本院提起上诉,请求本院撤销原审判决的第一、二项,由百度公司承担上诉费用。其上诉理由为:一、一审判决未查明导致涉案技术现象的真正原因,不应认定三七二一公司存在过错。涉案技术现象至少与硬件状况、已安装的其他软件状况、“百度搜霸”软件卸载是否彻底、操作步骤和途径是否规范等有关。如果能证明前述必然因果关系的存在,则要进一步确定该现象是否因软件冲突所致。软件冲突涉及双方的技术问题,需要冲突双方长期、密切合作才可能解决。软件冲突即使在不同类软件中也会发生。用户对于冲突的软件享有平等的选择权。就涉案技术现象,三七二一公司通过公开渠道向用户告知了软件可能存在冲突以及解决冲突的方法。任何一个软件都不能保证能与任何其他软件同时运行而不会出现任何故障。二、原审判决会给本行业造成负面影响,且缺乏可执行性。网络关键词行业是互联网的新兴行业,其中的技术因素很复杂,商业规则有待规范。本案纠纷的解决超出了法院的职责范围,有待于行业自己来解决。
百度公司答辩称:导致“百度搜霸”软件不能正常下载、安装、运行的原因就是“3721网络实名”软件。三七二一公司应举证证明涉案现象是软件之间的正常冲突。
在二审审理过程中,上诉人百度公司向本院提交了北京市国信公证处出具的(2004)京国证民字第01403号公证书,证明三七二一公司给用户的提示内容是虚假的,“3721网络实名”软件阻碍“百度搜霸”软件的正常下载、安装;三七二一公司向企业用户收费,最低服务费为500元。上诉人三七二一公司的质证意见为:该证据并非原审结束后才能取得,不是相关司法解释所规定的新证据。如果法院认为该证据属于新证据,也只能说明涉案技术现象,而不能归责于三七二一公司。
百度公司在原审时主张三七二一公司采用非法手段阻碍用户下载、使用“百度搜霸”软件,并主张三七二一公司赔偿百度公司经济损失,而该证据材料证明的内容就是“3721网络实名”软件阻碍“百度搜霸”软件的正常下载、安装及 “3721网络实名”软件的销售额,该证据所涉及的行为应属百度公司所指控的涉案行为在本案审理期间的延续。三七二一公司虽认为该技术现象与“3721网络实名”软件无关,但无相反证据证明,因此本院对该证据的真实性和证明力予以确认。
本院经审理查明:在本案二审审理期间,安装“3721网络实名”软件后,选择“点击这里,下载安装百度搜霸”,弹出“软件冲突警告”,其中有四个选项,但无论选择任一选项,均不能下载“百度搜霸”软件。通过“控制面板”中的“添加/删除程序”卸载“3721网络实名”后,即可下载“百度搜霸”软件。
本院对原审法院查明的其他事实予以确认。
本院认为:本案双方当事人争议的焦点问题是,三七二一公司的涉案行为是否侵犯了百度公司主张的“百度搜霸”软件的著作权,是否构成不正当竞争行为,是否应当承担停止侵权行为、赔礼道歉、赔偿经济损失及诉讼合理支出的法律责任。
首先,关于三七二一公司的涉案行为是否侵犯了百度公司主张的其对“百度搜霸”软件所享有的著作权问题。
根据我国著作权法的有关规定,如无相反证明,在作品上署名的公民、法人或者非法人单位为作者。本案中百度公司虽然不是百度网站(网址为WWW.BAIDU.COM )的经营者,但其在百度网站所标注的版权声明表明,百度公司为该网站相关内容的权利人。据此,百度公司应为“百度搜霸”软件的著作权人,其所享有的著作权应当受我国法律的保护。三七二一公司虽对百度公司为“百度搜霸”软件的著作权人提出异议,但其未提供相反证明,因此本院对其上述抗辩主张不予采纳。
百度公司作为“百度搜霸”软件的著作权人,未经其许可,他人不得对该软件进行修改或是通过网络传播该软件。在本案中,百度公司并未举证证明三七二一公司未经许可对“百度搜霸”软件本身进行了增补、删节或改变指令、语句顺序。我国著作权法所规定的信息网络传播权是指以有线或者无线方式向公众提供作品,使公众可以在其个人选定的时间和地点获得作品的权利。本案中虽然存在“3721网络实名”软件影响“百度搜霸”软件正常下载、安装、运行的情况,但“百度搜霸”软件仍可通过网络提供给用户。现百度公司未举证证明三七二一公司未经许可,修改增删或提供“百度搜霸”软件并通过网络传播,因此百度公司据此主张三七二一公司侵犯了其对“百度搜霸”软件所享有的著作权并要求其承担停止侵权、赔礼道歉及赔偿经济损失的法律责任,依据不足,本院不予支持。
其次,关于三七二一公司的涉案行为是否构成不正当竞争及应否承担停止侵权、赔礼道歉和赔偿经济损失的法律责任问题。
根据我国反不正当竞争法的有关规定,经营者在市场交易中,应当遵循自愿、平等、公平、诚实信用的原则,遵守公认的商业道德。互联网作为新兴行业发展速度极快。为规范网络的健康发展,我国除制订相关法律法规外,中国互联网协会还组织制订了互联网行业自律规范——《中国互联网行业自律公约》,鼓励从业单位为促进行业共同发展加以自律,鼓励、支持开展合法、公平、有序的行业竞争,反对采用不正当手段进行行业内竞争,并规定从业者应尊重、保护消费者及用户合法权益,反对制作和传播对计算机网络及他人计算机信息系统具有恶意攻击能力的计算机程序等,以创造良好的行业发展环境。
本案中,虽然“百度搜霸”软件为工具栏搜索软件,“3721网络实名”软件为地址栏搜索软件,但二者均为供互联网用户免费下载,具有搜索功能的商业软件,虽百度公司并非百度网站的经营者,但其作为“百度搜霸”软件的权利人,与三七二一公司均为提供搜索服务软件的经营者,属于同行业竞争者,具有竞争关系。
根据现有证据,在2003年7月28日,登陆百度网站下载安装“百度搜霸”运行正常,此时该计算机中不包含cnsminkp文件。登陆三七二一网站(网址为www.3721.com)安装“3721网络实名”运行正常,此时该计算机中包含cnsminkp文件。卸载“百度搜霸”重启计算机后发现,在下载了含有cnsminkp文件的“3721网络实名”后,再登陆百度网站,则无法通过点击鼠标左键正常下载“百度搜霸”,仅可通过点击鼠标右键另存为方式下载该软件,但无法安装。此时,删除“3721网络实名”中的cnsminkp文件后,仍仅可通过点击鼠标右键另存为方式下载“百度搜霸”,但可以安装,且运行正常。含有cnsminkp文件时下载的“百度搜霸”安装程序和不含有cnsminkp文件时下载的“百度搜霸”安装程序内容不同。“3721网络实名”中还另外包含一个cnsmincg.ini文件,该文件内容包含“百 度”、“百度”、“baidu.com”等字符串。显然,“3721网络实名”软件对“百度搜霸”软件的下载、安装和运行产生了阻碍。三七二一公司虽认为上述现象系由于正常的软件冲突或可能由于其他原因所致,但其未就此举证证明。因此可以认定上述现象的产生与该公司“3721网络实名”软件中的cnsminkp文件有关。三七二一公司虽主张cnsminkp文件对其软件具有特定的功能,但该文件确实存在阻碍“百度搜霸”软件下载、安装的问题,而三七二一公司又未对该现象产生的原因进一步举证证明,因此可以认定三七二一公司的上述行为采用了不正当的技术措施阻碍了“百度搜霸”软件的正常下载、安装和运行。
依据本院查明的事实,在2004年2月17日,安装“3721网络实名”软件后,下载安装“百度搜霸”软件时,安装失败并弹出“软件冲突警告”对话框,选择其中每一选项后,安装均失败。而卸载“3721网络实名”软件后,即可成功下载安装“百度搜霸”软件。上述四选项均不能成功安装的事实,表明普通用户丧失了对“百度搜霸”软件的选择权,依据合法、公平、有序的行业竞争规范,涉案现象已经超出正常软件冲突的范畴,三七二一公司采取上述技术措施具有不正当竞争行为的性质。鉴于百度公司在二审审理期间提交证据所记载的上述拦截安装的现象发生在原审判决之后,从行为性质上看,该证据所涉及的行为应属百度公司所指控的涉案行为在本案审理期间的延续,属于本案审理范围。故三七二一公司提出百度公司在二审期间所提上述证据不应采信的抗辩主张,依据不足,本院不予采纳。
三七二一公司的上述行为不仅使用户不能正常行使其选择权,而且使百度公司的“百度搜霸”软件不能接受用户的平等选择,从而丧失了相应的交易机会。现百度公司指控三七二一公司的上述行为构成不正当竞争,本院予以支持。
三七二一公司提出“3721网络实名”软件对“百度搜霸”软件所产生的技术现象是正常的软件冲突,其通过公开渠道告知用户冲突的存在及解决冲突的方法,其行为不构成不正当竞争行为的上诉主张,缺乏依据,本院不予支持。
综上,百度公司与三七二一公司为同业竞争者,三七二一公司上述阻碍点击鼠标左键正常下载安装运行、弹出软件冲突警告对话框中任一选项均导致安装失败等涉案行为阻碍了“百度搜霸”软件的正常下载、安装和运行,构成了不正当竞争。百度公司在本案中主张“3721网络实名”软件中含有“百度”、“百 度”、“baidu.com”等字符串的cnsmincg.ini文件是cnsminkp文件运行时需调用的文件,该文件与cnsminkp文件共同对百度公司的涉案软件起到屏蔽作用,阻碍了百度公司涉案软件的正常下载、安装和运行,但三七二一公司主张上述两文件为两个独立的文件,cnsmincg.ini文件仅起到对同类搜索软件的进行识别,以进行冲突提示的作用。百度公司未就此进一步举证证明,本院对其上述主张不予支持。
百度公司请求法院就三七二一公司涉案不正当竞争行为判令其承担停止侵权及赔偿因本案诉讼而支出的合理费用的法律责任的主张,理由正当,本院予以支持。鉴于百度公司未举证证明三七二一公司的涉案行为对其商誉造成损害,因此百度公司主张三七二一公司承担赔礼道歉的法律责任的上诉请求,依据不足,本院不予支持。鉴于百度公司作为涉案商业软件的经营者,并非百度网站的实际经营者,其免费向用户提供“百度搜霸”软件,未能举证证明三七二一公司给其造成的经济损失,且责令三七二一公司停止涉案行为足以达到维护其正当合法权益,规范涉案不正当竞争行为的目的。因此,百度公司主张三七二一公司赔偿其经济损失的上诉请求,本院不予支持。
原审判决主文第一项表述为三七二一公司不得阻碍“百度搜霸”软件以点击鼠标左键的方式正常安装运行,鉴于该表述并未涵盖妨碍“百度搜霸”软件正常下载、安装和运行的不正当竞争行为,因此原审上述表述欠妥,本院对此予以纠正。
上诉人百度公司所提上诉理由部分成立,其相应的上诉请求本院予以支持。上诉人三七二一公司的上诉请求,依据不足,本院不予支持。原审法院认定事实部分不清,本院予以纠正。本院依照《中华人民共和国反不正当竞争法》第二条第一款、第二十条第一款、《中华人民共和国民事诉讼法》第一百五十三条第一款第(三)项之规定,判决如下:
一、维持北京市朝阳区人民法院(2003)朝民初字第19753号民事判决第二项,即北京三七二一科技有限公司于本判决生效之日起十日内赔偿百度在线网络技术(北京)有限公司为诉讼支出的合理费用五千元;
二、撤销北京市朝阳区人民法院(2003)朝民初字第19753号民事判决第一、三项,即第一项北京三七二一科技有限公司于本判决生效之日起不得妨碍“百度搜霸”软件以点击鼠标左键的方式正常安装运行;第三项驳回百度在线网络技术(北京)有限公司的其他诉讼请求;
三、自本判决生效之日起,北京三七二一科技有限公司立即停止以“3721网络实名”软件阻碍百度在线网络技术(北京)有限公司“百度搜霸”软件正常下载、安装和运行的涉案不正当竞争行为;
四、驳回百度在线网络技术(北京)有限公司的其他诉讼请求。
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关于对精神药物实行进出口准许证规定的通知

卫生部等


关于对精神药物实行进出口准许证规定的通知

1983年9月10日,卫生部等

精神药物是作用于中枢神经系统、在医疗上连续使用能产生依赖性的药品。由于其产生依赖性后,损害人体健康并导致一系列家庭及社会问题,因而对精神药物的管理,受到了国际上的普遍关注。为了保证精神药物供应医疗、科研需要,防止滥用而产生药物依赖性,联合国制订了《1971年精神药物公约》,对其实行特殊管理;我国卫生部于1979年制订了《关于医疗用毒药、限制性剧药管理规定》,对生产、供应和使用做了具体规定。
为了进一步加强对精神药物的管理,保障人民健康,并与国际上的管理措施相一致,经国务院批准,对《联合国1971年精神药物公约》所列的四十种精神药物(包括原料及其制剂)的进口和出口,实行由卫生部审核批准并发给准许证的管理制度。为此,特做如下规定:
一、对四十种精神药物(以下简称精神药物)的进、出口业务,一律由对外经济贸易部门所属的化工进出口公司负责办理,其他单位和个人不得办理。
二、出口精神药物,由中国化工进出口公司向卫生部提出申请(省、市、自治区化工进出口公司如出口精神药物,应向该省、市、自治区卫生厅、局提出申请,由卫生厅、局审核转报卫生部),同时交验购买国政府卫生部同意输入供医疗或科研使用的进口准许证,经我卫生部审核发给《精神药物出口准许证》后,方得出口。
三、因医疗及科研工作需要进口精神药物的,由需要单位向当地化工进出口公司提出要求,由省、市、自治区化工进出口公司向该省、市、自治区卫生厅、局提出申请,经卫生厅、局核报卫生部,由卫生部批准发给《精神药物进口准许证》后,方得进口。
四、精神药物进、出口准许证由进出口公司在该批精神药物进、出口时报送海关查验收缴,海关验凭卫生部核发的准许证(正本)按规定征、免税放行。该准许证之副本,由卫生部分别发送进出口公司并对方国家政府卫生部各一份备查。精神药物每年的进、出口总量由卫生部汇总,并告知国际麻醉品管制局。
以上希遵照执行并转告所属单位。
附件:《精神药物进出口准许证》格式及药物名称表(略)


关于人凝血酶原复合物等4种制品规程转正的通知

国家食品药品监督管理局


关于人凝血酶原复合物等4种制品规程转正的通知

国食药监注[2004]122号



各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局):

  原国家药品监督管理局曾于2000年8月4日印发《关于颁布执行〈中国生物制品规程〉2000年版的通知》(国药管注〔2000〕337号)规定,收载于《中国生物制品规程》2000年版暂行规程的品种,须在三年内(至2003年9月30日)完成相应的质量控制标准、检定方法及临床疗效的评价等工作。截止2003年9月30日,原收载于暂行规程的人凝血酶原复合物、组织胺人免疫球蛋白、注射用抗乙型肝炎转移因子和金葡素注射液等4个品种已完成了相关的改进工作,经中国生物制品标准化委员会相关专业委员会讨论通过,现予颁布(见附件),并就有关规程转正通知如下:

  一、上述4个品种转正规程自2004年8月1日起正式执行。自执行之日起,原暂行规程予以废止。

  二、生产上述暂行规程转正品种的药品生产企业应按照转正规程的要求,生产3批样品送中国药品生物制品检定所进行质量复核,并按照《药品注册管理办法(试行)》的相关规定拟定注册标准,以补充申请方式报我局审批。

  三、请各省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门负责通知辖区内相关药品生产企业。

  四、对暂行规程中尚未获得批准转正的其他品种的处理意见,我局将另行通知。


  附件:1.人凝血酶原复合物制造及检定规程
     2.组织胺人免疫球蛋白制造及检定规程
     3.注射用抗乙型肝炎转移因子制造及检定规程
     4.金葡素注射液制造及检定规程


                          国家食品药品监督管理局
                          二○○四年四月十九日


附件1:

            人凝血酶原复合物制造及检定规程
           RequirementsforProthrombinComplex


  本品系由健康人的血浆,经低温乙醇蛋白分离法或经国家药品监督管理部门批准的其他方法提制,并经病毒灭活处理而得的冻干制剂,内含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及适宜稳定剂。不含防腐剂和抗生素。

  1 基本要求
  1.1.1 设施与生产质量管理
  按中国《药品生产质量管理规范》要求实施。厂房设施必须专用,不得与其他异种蛋白制剂混用。

  1.1.2 原料及辅料
  生产中所用的稀释剂、稳定剂、防腐剂、灭活剂、佐剂,及其他化工原料,其质量应符合现行《中国药典》或《中国生物制品主要原辅材料质控标准》的要求。
  辅料品种与用量应当无害,不影响制品的安全性和有效性,并应对规定的检定方法无干扰。
  化工及食品原料作为原料时,必须制定符合药用要求的标准,并需经国家药品监督管理部门批准。

  1.1.3 生产用水
  生产用水源水应符合饮用水标准,纯化水、注射用水及灭菌注射用水应符合现行《中国药典》标准。

  1.1.4 生产用器具
  直接用于生产的金属或玻璃等器具,必须专用,并经过严格清洗及去热原质处理或灭菌处理。

  2 制造
  2.1 原料血浆
  2.1.1 血浆的来源、采集及质量应符合本版规程通则《原料血浆采集规程》要求。血浆应无凝块,无纤维蛋白析出,非脂血,无溶血。
  2.1.2 去除冷沉淀、凝血因子Ⅷ的血浆及组分Ⅲ沉淀均可用于生产。
  2.1.3 组分Ⅲ沉淀存放于-30℃以下,保存时间不得超过6个月。

  2.2 原液制备
  2.2.1 可采用直接从血浆中用凝胶吸附法或低温乙醇和聚乙二醇分离蛋白并经凝胶吸附法制备,亦可用经国家药品监督管理部门批准的其他方法制备。生产过程中不能加任何防腐剂或抗生素。
  2.2.2 蛋白质透析和浓缩,应采用超滤法。澄清及除菌过滤,应使用无石棉的介质。
  2.2.3 原液检定
  按3.1项进行。

  2.3 半成品制备
  2.3.1 配制
  按出品规格配制,制品内可加适宜的稳定剂。若加肝素,则每1.0IU因子Ⅸ肝素加量不超过0.5IU。
  2.3.2 半成品检定
  按3.2项进行。

  2.4 成品制备
  2.4.1 分批
  应符合本版规程通则《生物制品分批规程》的有关规定。
  2.4.2 分装及冻干
  按本版规程通则《生物制品分装规程》进行。除菌过滤分装的制品应立即冻结。冻干过程制品温度不得超过35℃,真空封口。
  2.4.3 规格
  每瓶人凝血因子Ⅸ的效价可分为100、200、300、400、1000IU5种,同时制品还含有人凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ。
  2.4.4 包装
  应符合本版规程通则《生物制品包装规程》的有关规定。

  2.5 病毒去除和灭活
  生产过程中应有特定的去除和灭活脂包膜和非脂包膜病毒处理。如果应用灭活剂(如有机溶剂、去污剂)灭活病毒,则应规定人用安全的灭活剂残留量最高限值。

  3 检定
  3.1 原液检定
  3.1.1 pH值
  按3.3.3.2项进行。
  3.1.2 活性测定
  3.1.2.1 人凝血因子Ⅸ活性及比活性
  每1ml人凝血因子Ⅸ效价应不低于10IU(附录1),比活性应不低于0.3IU/mg蛋白。

  3.2 半成品检定
  3.2.1 热原质试验
  按本版规程通则《生物制品热原质试验规程》进行。注射剂量按家兔体重每1kg注射30IU人凝血因子Ⅸ,应符合规定。
  3.2.2 无菌试验
  按本版规程通则《生物制品无菌试验规程》A项进行,符合规定。

  3.3 成品检定
  每批制品应抽样作全面质量检定,不同机柜冻干的制品分别抽样做无菌试验和水分测定。以下检定项目除真空度、溶解时间、水分外,其余项目按制品标示量加入灭菌注射用水溶解后进行检定。
  3.3.1 鉴别试验
  按《中国生物制品规程》2002年增补本《血液制品鉴别试验》A法进行。仅与抗人的血清产生沉淀线,与抗马、抗牛、抗猪、抗羊血清不产生沉淀线。
  3.3.2 物理检查
  3.3.2.1 外观
  应为白色或灰绿色疏松体,复溶后应为无色、淡黄色、淡蓝色或黄绿色澄明溶液,不应有异物或沉淀。
  3.3.2.2 真空度
  以高频火花真空测定器检测,瓶内应出现蓝紫色辉光。
  3.3.2.3 溶解时间
  向已平衡至20~25℃的制品,加入标示量的20~25℃灭菌注射用水,轻轻摇动,应于15分钟内完全溶解。
  3.3.3 化学检定
  按本版规程附录《生物制品化学及其他检定方法》进行。
  3.3.3.1 水分
  应不高于3.0%。
  3.3.3.2 pH值
  在20℃±2℃测定,pH值为6.5~7.5。
  3.3.3.3 PEG含量
  应不高于0.5g/L。
  3.3.3.4 钠离子含量
  应不高于160mmol/L。
  3.3.3.5 枸橼酸离子含量
  应不高于25mmol/L。
  3.3.4 效价测定
  3.3.4.1 人凝血因子Ⅸ
  3.3.4.1.1 效价
  按附录1法测定,凝血因子Ⅸ活性应不低于10IU。按3.3.2.3项加入的溶剂量,计算每瓶人凝血因子Ⅸ效价,应为标示量的80%~140%。
  3.3.4.1.2 比活性
  应不低于0.3IU/mg蛋白质。
  3.3.4.2 人凝血因子Ⅱ效价
  按3.3.2.3项加入的溶剂量及每1ml人凝血因子Ⅱ活性(附录2),计算每瓶人凝血因子Ⅱ效价,应不低于标示量的80%。
  3.3.4.3 人凝血因子Ⅶ效价
  按3.3.2.3项加入的溶剂量及每1ml人凝血因子Ⅶ活性(附录3),计算每瓶人凝血因子Ⅶ效价,应不低于标示量的80%。
  3.3.4.4 人凝血因子Ⅹ效价
  按3.3.2.3项加入的溶剂量及每1ml人凝血因子Ⅹ活性(附录4),计算每瓶人凝血因子Ⅹ效价,应不低于标示量的80%。
  3.3.5 人凝血酶活性
  按附录5方法测定。不得有凝块或纤维蛋白析出。
  3.3.6 肝素含量
  按附录6法测定,每1IU人凝血因子Ⅸ肝素含量应不高于0.5IU。
  3.3.7 活化的凝血因子
  按附录7方法测定,凝固时间应不低于150秒。
  3.3.8无菌检查
  按本版规程通则《生物制品无菌试验规程》A项进行,符合规定。
  3.3.9 异常毒性检查
  按本版规程通则《生物制品异常毒性试验规程》进行。豚鼠每只注射供试品5ml(每1ml含10IU人凝血因子Ⅸ),小鼠每只注射供试品0.5ml(每1ml含10IU人凝血因子Ⅸ),应符合规定。
  3.3.10 热原质检查
  按本版规程通则《生物制品热原质试验规程》进行。注射剂量按家兔体重每1kg注射30IU人凝血因子Ⅸ,应符合规定。
  3.3.11 HBsAg
  按试剂盒说明书测定,应为阴性。
  3.3.12 根据病毒灭活方法,应增加相应的检定项目。若采用磷酸三丁酯和吐温-80法灭活病毒,则应检测磷酸三丁酯和吐温-80残留量。
  3.3.12.1 磷酸三丁酯残留量
  应不高于10μg/ml。
  3.3.12.2 吐温-80残留量
  应不高于100μg/ml。

  4 保存、运输及有效期
  应在2~8℃避光保存和运输。有效期自分装之日起,按国家药品监督管理部门批准的执行。

  5 使用说明
  根据国家药品监督管理部门批准的内容及本版规程通则《生物制品包装规程》编写。

  6 附录
  附录1 人凝血因子Ⅸ效价测定法(一期法)
  附录2 人凝血因子Ⅱ效价测定法(一期法)
  附录3 人凝血因子Ⅶ活性测定法(一期法)
  附录4 人凝血因子X效价测定法(一期法)
  附录5 人凝血酶活性测定法
  附录6 肝素含量测定法(凝固法)
  附录7 活化的凝血因子活性测定法


          附录1 人凝血因子Ⅸ效价测定法(一期法)

  本法用人凝血因子Ⅸ缺乏血浆作为基质血浆,采用一期法测定供试品人凝血因子Ⅸ效价。

  1 试剂
  1.1 3.8%柠檬酸三钠溶液
  称取无水柠檬酸三钠9.5g,加水溶解并稀释至250ml。
  1.2 咪唑缓冲液
  称咪唑0.68g和氯化钠1.17g溶于100ml水中,加入0.1mol/L盐酸42.2ml,然后补加水至200ml,pH为7.3。
  1.3 稀释液
  取1容积的3.8%柠檬酸三钠加入5容积咪唑缓冲液混合,加人血白蛋白至终浓度为1%。
  1.4 激活的部分凝血活酶(APTT)试剂
  1.5 人凝血因子Ⅸ缺乏血浆
  为人凝血因子Ⅸ含量低于1%的乙型血友病病人血浆或人工基质血浆。
  1.6 0.05mol/L氯化钙溶液
  称氯化钙(CaCl2.2H2O)147g,加水溶解并稀释至1000ml,配制成1mol/L氯化钙贮存液,用前用水稀释20倍,配成0.05mol/L氯化钙溶液。

  2 人凝血因子Ⅸ标准溶液的配制
  用人凝血因子Ⅷ缺乏血浆将人凝血因子Ⅸ标准品稀释成1IU/ml,再用稀释液分别进行10倍、20倍、40倍和80倍稀释,置冰浴待用。

  3 供试品溶液的配制
  若供试品中含有肝素,先用硫酸鱼精蛋白中和供试品中的肝素。测定时先用人凝血因子Ⅸ缺乏血浆稀释成约1IU/ml,再用稀释液进行10倍和20倍或40倍稀释,置冰浴待用。

  4 测定法
  取APTT试剂0.1ml,置37℃保温一定时间(一般4分钟),加人凝血因子Ⅸ缺乏血浆0.1ml、供试品溶液0.1ml,混匀,置37℃保温一定时间(一般5分钟),加已预热至37℃0.05mol/L氯化钙溶液0.1ml,记录凝固时间。
  用不同稀释度的人凝血因子Ⅸ标准溶液0.1ml替代供试品溶液,同法操作。

  5 结果计算
  将标准溶液中人凝血因子Ⅸ活性(IU/ml)对其相应的凝固时间(秒)进行双对数直线回归处理,求出直线回归方程。将供试品溶液的凝固时间(秒)对数值代入方程,求得的值的反对数,再乘以稀释倍数,即为每1ml供试品溶液中人凝血因子Ⅸ效价(IU/ml),取供试品各稀释度的人凝血因子Ⅸ效价均值即为供试品中人凝血因子Ⅸ效价(IU/ml)。


  【附注】
  (1)直线回归相关系数应不低于0.98。
  (2)测定时,要求每个稀释度平行测定2管,两管之差不得超过均值10%,否则重测。
  (3)直接与标准品、供试品和血浆接触的器皿应为塑料或硅化制品。
  (4)标准品和供试品稀释后,应置冰浴待用。
  (5)采用全自动凝血仪时,则按仪器使用说明书进行。


           附录2 人凝血因子Ⅱ效价测定法(一期法)

  本法用人凝血因子II缺乏血浆作为基质血浆,采用一期法测定供试品中人凝血因子II效价。

  1 试剂
  1.1 稀释液
  称取巴比妥钠11.75g、氯化钠14.67g溶于1570ml水中,用1mol/L盐酸调pH至7.3,再加水至2000ml。用前加人血白蛋白至终浓度为1%。
  1.2 含钙促凝血酶原激酶(Thromboplastin)
  1.3 人凝血因子II缺乏血浆
  人凝血因子II含量低于1%的病人血浆或人工基质血浆。

  2 人凝血因子Ⅱ标准溶液的配制
  用人凝血因子Ⅱ缺乏血浆将人凝血因子Ⅱ标准品稀释成1IU/ml,再用稀释液分别进行10倍、20倍、40倍和80倍稀释,置冰浴备用。

  3 供试品溶液的配制
  用人凝血因子Ⅱ缺乏血浆将供试品稀释成约1IU/ml,再用稀释液进行10倍和20倍或40倍稀释,置冰浴待用。

  4 测定法
  取供试品溶液0.1ml,加人凝血因子Ⅱ缺乏血浆0.1ml,混匀,置37℃水浴保温一定时间(一般3分钟),然后加入已预热至37℃含钙促凝血酶原激酶溶液0.2ml,记录凝固时间。
用不同稀释度的人凝血因子Ⅱ标准溶液0.1ml替代供试品溶液,同法操作。

  5 结果计算
  将标准溶液人凝血因子Ⅱ活性(IU/ml)对其相应的凝固时间(秒)进行双对数直线回归处理,求出直线回归方程。将供试品溶液的凝固时间(秒)对数值代入方程,求得的值的反对数,即为供试品人凝血因子Ⅱ效价,再乘以稀释倍数,即为每1ml供试品溶液人凝血因子Ⅱ效价(IU/ml),取供试品各稀释度的人凝血因子Ⅱ效价均值即为供试品人凝血因子Ⅱ效价(IU/ml)。


  【附注】
  (1)直线回归相关系数应不低于0.98。
  (2)测定时要求每个稀释度平行测定2管,两管之差不得超过均值10%,否则重测。
  (3)直接与标准品、供试品和血浆接触的器皿应为塑料或硅化制品。
  (4)标准品和供试品稀释后,应置冰浴待用。
  (5)采用全自动凝血仪时,则按仪器使用说明书进行。


          附录3 人凝血因子Ⅶ效价测定法(一期法)

  本法用人凝血因子Ⅶ缺乏血浆作为基质血浆,采用一期法测定供试品人凝血因子Ⅶ效价。

  1 试剂
  1.1 稀释液
  称取巴比妥钠11.75g、氯化钠14.67g溶于1570ml水中,用1mol/L盐酸调pH至7.3,再加水至2000ml。用前加人血白蛋白至终浓度为1%。
  1.2 含钙促凝血酶原激酶(Thromboplastin)
  1.3 人凝血因子Ⅶ缺乏血浆
  人凝血因子Ⅶ含量低于1%的病人血浆或人工基质血浆。
  人凝血因子Ⅶ标准溶液的配制
  用人凝血因子Ⅶ缺乏血浆将人凝血因子Ⅶ标准品稀释成1IU/ml,再用稀释液分别进行10倍、20倍、40倍和80倍稀释,置冰浴备用。

  2 供试品溶液的配制
  用人凝血因子Ⅶ缺乏血浆将供试品稀释成约1IU/ml,再用稀释液进行10倍和20倍或40倍稀释,置冰浴待用。

  3 测定法
  取供试品溶液0.1ml,加人凝血因子Ⅶ缺乏血浆0.1ml,混匀,置37℃水浴保温一定时间(一般3分钟),然后加入已预热至37℃含钙促凝血酶原激酶溶液0.2ml,记录凝固时间。
用不同稀释度的人凝血因子Ⅶ标准溶液0.1ml替代供试品溶液,同法操作。

  4 结果计算
  将标准溶液人凝血因子Ⅶ效价(IU/ml)对其相应的凝固时间(秒)进行双对数直线回归处理,求出直线回归方程。将供试品溶液的凝固时间(秒)对数值代入方程,求得的值的反对数,再乘以稀释倍数,即为每1ml供试品溶液人凝血因子Ⅶ效价(IU/ml),取供试品各稀释度的人凝血因子Ⅶ效价均值即为供试品人凝血因子Ⅶ效价(IU/ml)。


  【附注】
  (1)直线回归相关系数应不低于0.98。
  (2)测定时要求每个稀释度平行测定2管,两管之差不得超过均值10%,否则重测。
  (3)直接与标准品、供试品和血浆接触的器皿应为塑料或硅化制品。
  (4)标准品和供试品稀释后,应置冰浴待用。
  (5)采用全自动凝血仪时,则按仪器使用说明书进行。


          附录4 人凝血因子X效价测定法(一期法)

  本法用人凝血因子Ⅹ缺乏血浆作为基质血浆,采用一期法测定供试品人凝血因子Ⅹ效价。
  1 试剂
  1.1 稀释液
  称取巴比妥钠11.75g、氯化钠14.67g溶于1570ml水中,用1mol/L盐酸调pH至7.3,再加水至2000ml。用前加人血白蛋白至终浓度为1%。
  1.2 含钙促凝血酶原激酶(Thromboplastin)
  1.3 人凝血因子Ⅹ缺乏血浆
  人凝血因子Ⅹ含量低于1%的病人血浆或人工基质血浆。
  2 人凝血因子Ⅹ标准溶液的配制
  用人凝血因子Ⅹ缺乏血浆将人凝血因子Ⅹ标准品稀释成1IU/ml,再用稀释液分别进行10倍、20倍、40倍和80倍稀释,置冰浴备用。

  3 供试品溶液的配制
  用人凝血因子Ⅹ缺乏血浆将供试品稀释成约1IU/ml,再用稀释液进行10倍和20倍或40倍稀释,置冰浴待用。

  4 测定法
  取供试品溶液0.1ml,加人凝血因子Ⅹ缺乏血浆0.1ml,混匀,置37℃水浴保温一定时间(一般3分钟),然后加入已预热至37℃含钙促凝血酶原激酶溶液0.2ml,记录凝固时间。
用不同稀释度的人凝血因子Ⅹ标准溶液0.1ml替代供试品溶液,同法操作。

 5 结果计算
  将标准溶液人凝血因子Ⅹ效价(IU/ml)对其相应的凝固时间(秒)进行双对数直线回归处理,求出直线回归方程。将供试品溶液的凝固时间(秒)对数值代入方程,求得的值的反对数,再乘以稀释倍数,即为每1ml供试品溶液人凝血因子Ⅹ效价(IU/ml),取供试品各稀释度的人凝血因子Ⅹ效价均值即为供试品人凝血因子Ⅹ效价(IU/ml)。


  【附注】
  (1)直线回归相关系数应不低于0.98。
  (2)测定时要求每个稀释度平行测定2管,两管之差不得超过均值10%,否则重测。
  (3)直接与标准品、供试品和血浆接触的器皿应为塑料或硅化制品。
  (4)标准品和供试品稀释后,应置冰浴待用。
  (5)采用全自动凝血仪时,则按仪器使用说明书进行。


             附录5 人凝血酶活性测定法

  本法依据凝血酶能使人纤维蛋白原凝固原理,将供试品和人纤维蛋白原混合,观察是否产生凝块,根据凝块判定制品是否含有凝血酶活性。

  1 试剂
  1.1 5g/L纤维蛋白原溶液
  用生理氯化钠溶液将复溶的冻干人纤维蛋白原稀释成5g/L。
  1.2 生理氯化钠溶液
  1.3 硫酸鱼精蛋白
  1.4 人凝血酶
  用生理氯化钠溶液将复溶的冻干人凝血酶稀释成0.5IU/ml。

  2 测定法
  取供试品0.2ml,加5g/L纤维蛋白原溶液0.2ml,37℃放置24小时,观察有无凝块或纤维蛋白析出。放置期间至少观察2次。本试验同时做阴性及阳性对照。
  阴性对照:用0.2ml生理氯化钠溶液替代供试品,其余操作同供试品。
  阳性对照:用0.2ml0.5IU/ml凝血酶替代供试品,其余操作同供试品。

  3 结果判定
  阴性对照无任何凝块或纤维蛋白析出,阳性对照有凝块或纤维蛋白析出,则试验成立。肉眼观察供试品有无凝块或纤维蛋白析出。

  【附注】
  含肝素的供试品应根据肝素含量,用适量的硫酸鱼精蛋白中和供试品内的肝素,再取供试品检查(按10μg硫酸鱼精蛋白中和1IU肝素进行)。


           附录6 肝素含量测定法(凝固法)

  本法依据硫酸鱼精蛋白能中和抗凝剂肝素,从而影响血浆凝固时间的原理,测定供试品中肝素含量。

  1 试剂
  1.1 缺血小板人血浆
  无菌采集人全血于3.8%枸橼酸钠抗凝剂中(9∶1),混匀,4℃、1500r/min离心30分钟,用塑料注射器取上层2/3的血浆,4℃、3500r/min离心30分钟,取上层2/3血浆,分装于塑料管中,每支3ml,保存-40℃备用。
  1.2 pH7.5Tris缓冲液
  称取Tris7.27g、氯化钠5.27g,加水溶解并稀释至1000ml(用HCl调pH至7.5)。
  1.3 脑磷脂混悬液
  冻干脑磷脂加水复溶,用生理氯化钠溶液稀释,稀释后的脑磷脂混悬液应使空白凝固时在200~300秒。
  1.4 0.025mol/L氯化钙溶液
  称取147g氯化钙(CaCl2.2H2O)溶于1000ml水中,配成1mol/L氯化钙贮存液,用时用水稀释40倍,配成0.025mol/L氯化钙溶液。
  1.5 硫酸鱼精蛋白溶液
  称取适量硫酸鱼精蛋白,用pH7.5Tris缓冲液溶解并稀释成1~20mg/ml浓度。
  供试品溶液的配制
  于每支含10μl不同浓度的硫酸鱼精蛋白溶液的塑料管中,各加按标示量复溶后的供试品0.5ml,混匀。

  2 测定法
  向已含有缺血小板人血浆0.1ml的塑料管中、加脑磷脂混悬液0.1ml,混匀,37℃、1分钟,加供试品溶液0.1ml、已预热至37℃的0.025mol/L氯化钙溶液0.1ml,记录凝固时间。用0.1mlTris缓冲液(pH7.5)代替混合物,同法操作作空白对照。

  3 结果计算
  空白对照凝固时间不低于200秒试验成立。取凝固时间最短的供试品管,作为硫酸鱼精蛋白中和0.5ml供试品中的肝素量。10μg硫酸鱼精蛋白中和1IU肝素。例如混合物中每1ml含30μg硫酸鱼精蛋白,中和0.5ml供试品中的肝素量则为3IU,即每1ml供试品含6IU肝素。


  【附注】直接与血和血浆接触的器具应为塑料或硅化的玻璃制品。


            附录7 活化的凝血因子活性测定法

  本法依据活化的凝血因子活性在脑磷脂存在的情况下使缺血小板人血浆发生凝固的原理,将供试品和人缺血小板血浆及脑磷脂混合,测定凝固时间,根据凝固时间判定供试品是否含有活化的凝血因子。

  1 试剂
  1.1 缺血小板人血浆
  无菌采集人全血于3.8%枸橼酸钠抗凝剂中(9∶1),混匀,4℃、1500r/min离心30分钟,用塑料注射器取上层2/3的血浆,4℃、3500r/min离心30分钟,取上层2/3血浆,分装于塑料管中,每支3ml,保存-40℃备用。
  1.2 pH7.5Tris缓冲液
  称取Tris7.27g、氯化钠5.27g,加水溶解并稀释至1000ml(用HCl调pH至7.5)。
  1.3 脑磷脂混悬液
  冻干脑磷脂加水复溶,用生理氯化钠溶液稀释,稀释后的脑磷脂混悬液应使空白凝固时在200~300秒。
  1.4 0.025mol/L氯化钙溶液
  称取147g氯化钙(CaCl2.2H2O)溶于1000ml水中,配制成1mol/L氯化钙贮存液,用时用水稀释40倍,配制成0.025mol/L氯化钙溶液。
  1.5 硫酸鱼精蛋白溶液
  称取适量硫酸鱼精蛋白,用pH7.5Tris缓冲液溶解并稀释成适宜浓度。

  2 供试品溶液的配制
  取复溶后的供试品,根据测定的肝素含量加入适量硫酸鱼精蛋白中和供试品中的肝素(10μg硫酸鱼精蛋白中和1IU肝素),再用Tris缓冲液(pH7.5)做稀释10和100倍。

  3 测定法
  取缺血小板人血浆0.1ml,加脑磷脂混悬液0.1ml,混匀,37℃、1分钟,加供试品溶液(10倍或100倍稀释液)0.1ml、已预热至37℃的0.025mol/L氯化钙溶液0.1ml,记录凝固时间。用0.1mlTris缓冲液(pH7.5)替换供试品溶液,同法操作作空白对照。

  4 结果判定
  空白对照凝固时间不低于200秒试验成立。1:10和1:100供试品稀释液凝固时间均应不低于150秒。


  【附注】
  (1)直接与血和血浆接触的器具应为塑料或硅化的玻璃制品。从供试品稀释到测定完毕应在30分钟内完成。
  (2)供试品每个稀释度作2管。〖LM〗


附件2:

            组织胺人免疫球蛋白制造及检定规程
             RequirementsforHumanHistaglobulin

  本品系由人免疫球蛋白、磷酸组织胺(或盐酸组织胺)配制而成的冻干制剂,能刺激机体产生抗组织胺的抗体,从而消除内源性组织胺的致病作用。本品不含抗生素。

  1 基本要求
  1.1.1 设施与生产质量管理
  按中国《药品生产质量管理规范》要求实施。厂房设施必须专用,不得与其他异种蛋白制剂混用。
  1.1.2 原料及辅料
  生产中所用的稀释剂、稳定剂、防腐剂、灭活剂、佐剂,及其他化工原料,其质量应符合现行《中国药典》或《中国生物制品主要原辅材料质控标准》的要求。
  辅料品种与用量应当无害,不影响制品的安全性和有效性,并应对规定的检定方法无干扰。化工及食品原料作为原料时,必须制定符合药用要求的标准,并需经国家药品监督管理部门批准。
  1.1.3 生产用水
  生产用水源水应符合饮用水标准,纯化水、注射用水及灭菌注射用水应符合现行《中国药典》标准。
  1.1.4 生产用器具
  直接用于生产的金属或玻璃等器具,必须专用,并经过严格清洗及去热原质处理或灭菌处理。

  2 制造
  2.1 主要原料
  人免疫球蛋白应符合现行版规程中《人免疫球蛋白制造及检定规程》要求。
  2.2 半成品制备
  2.2.1 配制
  按每1ml含磷酸组织胺(或盐酸组织胺)0.075~0.25μg,人免疫球蛋白6mg,硫代硫酸钠(Na2S2O3·5H2O)8~30mg配制而成,冻干制剂可加入葡萄糖5mg。
  2.2.2 配制好的原液应立即进行除菌过滤。除菌过滤前应调pH为6.6~7.4。澄清及除菌过滤,应使用无石棉的介质。
  2.2.3 半成品检定
  按3.1项进行。
  2.3 成品制备
  2.3.1 分批
  应符合本版规程通则《生物制品分批规程》的有关规定。
  2.3.2 分装及冻干
  按本版规程通则《生物制品分装规程》进行.除菌过滤分装的制品应及时冻结。冻干过程制品温度不得超过35℃,真空封口。
  2.3.3 规格
  每支(瓶)人免疫球蛋白装量应不低于12mg。
  2.3.4 包装
  应符合本版规程通则《生物制品包装规程》的有关规定。

  3 检定
  3.1 半成品检定
  3.1.1 蛋白质含量
  应不低于6g/L。
  3.1.3 pH值
  按3.3.3.2项进行。
  3.1.4 无菌检查
  按本版规程通则《生物制品无菌试验规程》A项进行,应符合规定。
  3.1.5 热原质检查
  按本版规程通则《生物制品热原质试验规程》进行。注射剂量按家兔体重每1kg注射3ml,应符合规定。
  3.3 成品检定
  每批成品应抽样作全面检定。不同机柜冻干制品应分别抽样作无菌检查及水分测定。冻干制剂,以下检定项目除真空度、溶解时间、水分外,其余项目按制品标示量加入灭菌注射用水溶解后进行检定。
  3.3.1 鉴别试验
  按《中国生物制品规程》2002年增补本《血液制品鉴别试验》B法进行,主要沉淀线应为人免疫球蛋白。
  3.3.2 物理检查
  3.3.2.1 外观
  应为白色或淡黄色疏松体,无融化迹象。冻干制剂复溶后应为无色或淡黄色溶液,可带乳光,不应有异物、混浊或摇不散的沉淀。
  3.3.2.2 溶解时间
  冻干制剂加灭菌注射用水2ml,应在10分钟内溶解。
  3.3.3 化学检定
  按本版规程附录《生物制品化学及其他检定方法》进行。
  3.3.3.1 水分
  取供试品0.2~1.0g置于已干燥至恒重的称量瓶中,加盖,精密称定重量(称量瓶中供试品厚度应在5mm以下),放入五氧化二磷干燥器中,打开瓶盖,于60℃将干燥器抽真空至133Pa以下,干燥至恒重。干燥完毕应缓慢通入经浓硫酸脱水的干燥空气。按下式计算供试品水分含量,应不高于5.0%。
  供试品水分含量%(W/W)=干燥失重÷供试品重量×100
  3.3.3.2 pH值
  应为6.0~8.0。
  3.3.3.3 蛋白质总量
  按3.3.2.2项加入的溶剂量,再乘以供试品蛋白质量含量(g/ml),计算每瓶蛋白质总量,应不低于12mg。
  3.3.3.4 游离磷酸组胺含量
  按附录1方法测定,应不大于0.2μg/ml。
  3.3.3.5 磷酸组胺与人免疫球蛋白结合率
  按下式计算磷酸组胺与人免疫球蛋白结合率,应不低于30%。
                     W(μg/ml)-F(μg/ml)
  磷酸组胺与人免疫球蛋白结合率(%)= ─────────────×100
                        W(μg/ml)
   式中:W为加入的磷酸组胺量;F为游离磷酸组胺含量
  3.3.3.6 糖含量
  若制品中加糖(葡萄糖、麦芽糖等),其含量应不高于50g/L。
  3.3.3.7 硫柳汞含量
  若制品中加硫柳汞,其含量应不高于0.1g/L。
  3.3.4 无菌检查
  按本版规程通则《生物制品无菌试验规程》A项进行,符合规定。
  3.3.5 异常毒性检查
  按本版规程通则《生物制品异常毒性试验规程》进行,符合规定。
  3.3.6 热原质检查
  按本版规程通则《生物制品热原质试验规程》进行。注射剂量按家兔体重每1kg注射3ml,应符合规定。

  4 保存、运输及有效期
  在2~8℃避光保存和运输。有效期自分装之日起,按国家药品监督管理部门批准的执行。

  5 使用说明
  根据国家药品监督管理部门批准的内容及本版规程通则《生物制品包装规程》编写。

  6 附录
  组织胺人免疫球蛋白磷酸组胺测定方法


         附录  组织胺人免疫球蛋白磷酸组胺测定方法

  该法通过磷酸组织胺与邻苯二甲醛在碱性条件下生成荧光衍生物,测定组织胺人免疫球蛋白制品中游离磷酸组胺含量。

  1 试剂
  1.1 100ng/ml磷酸组织胺标准工作液
  精密称取磷酸组织胺标准品2.76mg,加0.1mol/L盐酸溶解并稀释至10.0ml,摇匀,配置成100μg/ml贮备液,-20℃贮存备用。试验当天取贮备液0.1ml,用0.1mol/L盐酸定溶至100ml,即为100ng/ml磷酸组织胺标准工作液。
  1.2 25%三氯乙酸溶液
  称取三氯乙酸25g,加水溶解并稀释至100ml。
  1.3 0.1%邻苯二甲醛-甲醇溶液
  称取邻苯二甲醛0.1g,加甲醇溶解并稀释至100ml。
  1.4 0.5mol/L盐酸溶液
  取浓盐酸4.17ml,加甲醛至100ml。
  1.5 0.1mol/L盐酸溶液
  取0.5mol/L盐酸20ml,加水至100ml。
  1.6 2.5mol/L氢氧化钠溶液
  称取氢氧化钠10g,加水100ml溶解。
  1.7 0.4mol/L氢氧化钠溶液
  取2.5mol/L氢氧化钠16ml,加水至100ml。

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